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氧氟沙星药材的研讨发展

2011-10-11 09:56:18中国医药招标网

  喹诺酮类(Qu inolones,Q s)是人工合成的含4 -喹诺酮母核为基本结构的抗菌药物,自1962年美国Lesher得到第一个喹诺酮类药物-萘啶酸(N alidixic acid)以来发展很快,已广泛用于临床感染性疾病的治疗< 1>.从20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来,氟喹诺酮类药物(F luoroquinolone,FQNs)的研究与开发,引起了一场抗菌药物的革命,出现了很多有临床价值的新药,如氧氟沙星、环丙沙星、沙拉沙星、培氟沙星等,成为临床主要的抗感染药物之一,仅次于头孢菌素类和青霉素类药物,与大环内酯类药物相当,全球每年销售超过50亿美元,占抗感染药物总销量的13. 01% < 2>.

  氧氟沙星(Ofloxacin,OFL)系第三代喹诺酮类药物,又名氟嗪酸,是在喹诺酮类分子结构的基本骨架均为氮(杂)双并环结构的基础上,在X - 8位为氟所取代,同时增加子并环,由日本第一制药株式会社于1982年开发,属广谱抗菌药物,对细菌、支原体及部分厌氧菌有效< 3- 5 >,化学名称为()- 9-氟- 2,3 -二氢- 3 -甲基- 10 -(4 -甲基- 1 -哌嗪基)- 7-氧代- 7H -吡啶并< 1,2,3- de> - < 1,4>苯并?嗪- 6-羧酸,化学结构式为:氧氟沙星为黄色或灰黄色结晶性粉末,无臭,有苦味,微溶于水、乙醇、丙酮、甲醇,极易溶于冰醋酸。

  在氧氟沙星的含量检测方法、药代动力学、药理药效学、毒理学、耐药性、抗菌后效应及残留等方面都有大量具有较高科学价值的研究成果,本文就近十年的研究进展进行综述。

  1检测方法的研究氧氟沙星,检测分为生物组织内检测和药物制剂检测。生物组织内检测主要用于药物残留、药代动力学及其特殊需求,药物制剂检测方法很多。据王尚芝报道< 6>,主要有高效液相色谱法、分光光度法、荧光分析法、电化学分析法、化学发光分析法、容量分析法、火焰原子吸收光谱法等。

  1. 1高效液相色谱法该法具有分离快、分离效果好、用量少、不受样品限制等优点,只要能配成溶液剂即能检测,是我国人用氧氟沙星制剂法定的检测方法< 7>.

  1. 2分光光度法分光光度法主要有紫外分光光度法、荷移反应分光光度法、比色法、双波长分光度法。其中紫外分光光度法是我国兽用氧氟沙星制剂的法定检测方法< 3 >,具较强的专属性,广泛用于喹诺酮类药物含量测定。比色法较陈旧,灵敏度较其他方法低,但设备简单、易操作、费用低,适合于基层和精确度要求不高时使用。双波长分光光度法主要用于复方制剂的检测。

  1. 3荧光分析法喹诺酮类药物中的喹诺酮能够吸收短波长的光,发出长波长的荧光,可用荧光分析法进行含量测定。2005年涂文升< 8>用荧光分析法测定氧氟沙星含量,具有准确、快速、相对偏差小等优点,但溶液酸度、组成对检测结果影响较大,需严格控制实验条件。

  1. 4电化学分析法电化学分析法是从物理化学方面进行含量测定和研究,对实验条件十分严格,一般情况极少应用,主要为电位法和极谱法。

  1. 5化学发光分析法氧氟沙星等喹诺酮类药物在Ce(iv)- N a 2 SO 3化学发光体系中产生响应而准确进行含量测定。卫洪清等< 9>用Lum inonl- H 2 O 2化学发光体系测定了氧氟沙星胶囊、片剂、针剂的含量,确认其具有简便、快速、灵敏等优点。

  1. 6容量分析法容量分析法分为非水滴定法和四苯硼钠法,它是目前我国人用氧氟沙星原料的法定测定法< 7>,具有简便、不需特殊设备、不用对照品等特点,但专属性不如高效液相色谱法,因辅料干扰测定结果而极少用于测定制剂。

  2药理药效学研究氧氟沙星作为广谱杀菌性抗菌药物,主要用于细菌、支原体感染< 3>,对葡萄球菌、链球菌、肠球菌、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、志贺杆菌、肺炎克霉白杆菌、不动杆菌、沙霉杆菌属、变形杆菌、丹毒杆菌、化脓杆菌、流感嗜血杆菌等有较好的抗菌作用。氯霉素、利福平等有抑制核酸外切酶的合成,因此,氟喹诺酮类药物不应与利福平、氯霉素等DNA、RNA及蛋白合成抑制剂联合应用;理想的杀菌浓度为0. 1 10 g/mL,在较高浓度下杀菌效果降低< 10>.对金葡菌及溶血性链球菌等抗菌活性较氟哌酸强4 8倍。口服吸收好,食物影响小,人口服200 300 mg后的峰浓度可达到2. 64 4. 37 mg/L,血清浓度比氟哌酸和氟啶酸高2 3倍。可进入各种组织液中,不受代谢影响,t 1/2为3 5 h,主要用于呼吸道、肠道、泌尿及皮肤软组织感染。

  张素霞等< 11>报道,氧氟沙星能有效控制大肠杆菌病、沙门氏菌病,混合治疗剂量50、100 ppm时效果最佳;刘雅红等< 12>报道,以50 100 mg/L饮水、防治鸡败血性霉形体-大肠杆菌混合感染效果较好;宋虹等< 13 >研究证实,氧氟沙星对急性菌痢的有效率为89. 6% 97. 9%,是治疗急性菌痢等疾病的首选药物。

  喹诺酮类药物的作用机理是抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)回旋酶(gyuase)的合成,干扰DNA复制使细菌死亡。DNA回旋酶由2个A亚单位及2个B亚单位组成,能将染色体正超螺旋的一条单链切开、移位、封闭,形成负超螺旋。氟喹诺酮类可与DNA和DNA回旋酶形成复合物,少数药物还作用于B亚单位,结果不能形成负超螺旋结构,阻断DNA复制,导致细菌死亡。由于细菌细胞的DNA呈裸露状态(原核细胞),而畜禽细胞的DNA呈包被状态(真核生物),故这类药物进入菌体直接与DNA相接触而选择性地发生作用。

  3药代动力学研究药物在体内经氧化、还原、水解反应和结合反应等,转化的主要器官是肝脏,其次是血浆、肾、肺等。重要的排泄器官是肾脏。氧氟沙星90以上从肾脏以原形排出,主要经肾小球滤过和肾小管分泌;肝脏的代谢有限,生物氧化程度较少,体内消除较慢,消除半衰期是3. 6 6. 7 h;尿液浓度较高,人服用后尿液药浓度可超过10 g/mL,且持续48 h以上< 14>.

  无论是注射给药还是口服给药,氧氟沙星均吸收迅速、组织分布广泛、生物利用度高、抗药活性强。张祚新等< 15>测定,鲤鱼单次混饲口服氧氟沙星10 mg/kg体重,吸收1 h后平均血药浓度可达1. 12 mg /L以上,t 1 /2ka = 0. 622 h,t 1/2k = 15. 964 h,Cmax= 2. 776 mg/L,AUC = 72. 934 mg/(L h)- 1.

  操继跃等< 16>测定鲤鱼经前肠按20. 0 mg /kg剂量灌入氧氟沙星,t 1 /2ka = 0. 24 h,t 1 /2 = 0. 30 h,V d /F = 5. 79 L /kg,t 1 /2 = 24. 27 h.刘雅红< 12>等对健康鸡和感染大肠杆菌与霉形体鸡的测定(10 mg/kg),健康鸡的t 1 /2a =(20. 38 0. 10)h,t 1/2 =(4. 82 0. 47)h,AUC =(47. 08 14. 19)mg/(L h)- 1,Vd =(1. 57 0. 36)L kg - 1,且感染鸡与健康鸡之间无30中国兽药杂志2007,41(9):29 33 /唐建华,等显著性差异。

  年龄、种属、疾病、药物配伍和不同剂型与给药途径对氧氟沙星的药代动力学均有影响< 17- 18>.有研究表明< 14>,老年和年轻志愿者空服氧氟沙星,其AUC分别为32. 60mg/(h L)- 1和27. 50mg/(h L)- 1,达峰时间分别为1. 12 h和0. 91 h,消除半衰期分别为7. 08 h和4. 97 h.新生儿自身调节未充分发育成熟对药一般敏感,老年人体能下降而造成因年龄不同出现差异。动物在这方面尚无报道,有待进一步研究,推测应与人的研究结果相一致。种属不同动物对药物代谢的差异很大,如前述鲤鱼和鸡服用10 mg/kg氧氟沙星后,t 1 /2k a和AUC的数据即可说明。健康动物对药物或食物的吸收、转化能力极强,疾病则影响药物的转化吸收与排泄。如肾功能障碍,氧氟沙星从肾排泄率下降,在体内蓄积。大鼠肾功能障碍时,血浆浓度显著升高,全身消除率下降40% < 14>.刘雅红等< 12>对健康鸡和大肠杆菌与支原体感染鸡研究表明,氧氟沙星在健康鸡体内的药物学特征是吸收迅速且完全,血药浓度高,分布广泛,消除缓慢;而在鸡败血霉形体与大肠杆菌合并感染鸡体内消除半衰期和有效血药浓度维持时间延长。药物配伍不同,对氧氟沙星药动学有一定影响,如在人医,氧氟沙星与利福平配伍,可加速氧氟沙星代谢和血药浓度下降;氧氟沙星与金属锰、镁离子的相互作用,发现加入锰、镁离子后,氧氟沙星吸收峰发生位移< 14>.口服给药在肠道中的溶解及经肠壁转运而被吸收利用,常受其胃肠内pH值、胃排空率、胃肠蠕动及胃肠道血流的影响,其体内过程符合一室模型特征,生物利用度高。注射给药达峰时间快,其体内过程符合二房室模型特征,但二者的T 1 /2、AUC值差异不显著< 14>,主要是因为氧氟沙星具有双环结构,药物分子中具有疏水性的氧和亲水性的?嗪环之故。

  4耐药性及抗菌后效应的研究随着喹诺酮类药物的广泛应用,作为临床治疗感染性疾病的主要药物之一,致病菌对其产生的耐药性也越来越严重,同时由于喹诺酮类存在相同的基本结构,交叉耐药性和二重感染也时有发生。国外对喹诺酮类药物耐药性的重视较早,耐药菌株欧美多见于铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、不动杆菌与MR SA,东南亚除上述细菌外还有大肠埃希氏菌与痢疾志贺菌,日本则以葡萄球菌和铜绿假单胞菌居多< 19>.

  国内人医对其耐药性观察研究始于20世纪80年代,兽医滞后,但今天均得到了普遍重视< 20>.

  谢平等< 21>在1990年和1992年对G +球菌、G -杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、克雷伯菌属、金黄色葡萄球菌等8种细菌对氧氟沙星的M IC、M IC 50、M IC 90研究发现,1992年的M IC、M IC 50、M IC 90均与1990年存在显著差异,尤其G -杆菌增加数倍,如G -杆菌1990年和1992年的M IC 50分别为小于0. 062 5,1. 00 g /mL,M IC 90分别为0. 062 5,4. 00 g/mL,表明氧氟沙星耐药性的产生和增强。

  氧氟沙星是目前兽医临床用药最广泛的抗菌药之一,根据不完全统计,全国80%以上的兽药企业生产和销售氧氟沙星制剂,是主要的抗感染药物。兽医临床从20世纪90年代2 3 mg/kg给药,抗菌效果良好,到2004年度大部分区域兽医临床已用到10 20 mg/kg体重,反而治疗效果不如从前,分析推测氧氟沙星的耐药性已相当严重,但需作进一步的研究。

  氟喹诺酮类药耐药性出现以下特点耐药致病菌从单一病菌发展到多种病菌。如葡萄球菌、肺炎球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌、肺炎克雷伯氏菌、不动杆菌、变形杆菌、支原体、表皮葡萄球菌。?从一种药物发展到多种药物。目前几乎所有的第三代喹诺酮类药物都存在不同程度的耐药性,人医以环丙沙星、氧氟沙星,兽医以诺氟沙星、氧氟沙星、恩诺沙星的报道居多。

  #耐药程度逐年上升。据北京大学和解放军总医院研究分析,耐药率有的高达70%,氧氟沙星对禽致病性大肠杆菌的耐药率为47. 5%,相对较低< 21>.?出现交叉耐药性。张健蜃等< 22>研究认为,氧氟沙星与左氧氟沙星、氟罗沙星、环丙沙星、诺氟沙星、恩诺沙星的交叉耐药率分别为58. 7%、96. 0%、92. 0%、88. 0%、96. 0%.

  喹诺酮类药物的耐药机制主要有药物作用靶位的结构基因突变致脱氧核糖核酸旋转酶和拓朴异构酶突变,如铜绿假单孢菌的耐药性主要是由GyrA突变介导,而ParC和外排原调节的突变是次要的;大肠埃希菌突变发生在Ser83,是其耐药性产生的主要机制。?细菌细胞膜通透性下降,喹诺酮类药作用靶点在菌体内,只有药物进入菌体后才能发挥抗菌力。当外膜通透性下降时,进入菌体的药物量下降,但外膜通透性下降导致喹诺酮类耐药目前仅见于革兰阴性菌,且使其M IC值提高相31 2007,41(9):29 33 /唐建华,等对较低。#控制细菌主动外排系统的调控基因突变而致主动外排增强,大肠埃希氏菌被发现是主动外排系统最多的一种,其外排原介导的耐药机制可以协助产生高水平耐药,铜绿假单孢菌对许多抗菌药表现出固有的耐药性,除了其外膜低通透性外,主动外排系统发挥着重要作用。现已发现3种染色体编码的外排系统介导其对多种抗菌药的耐药,如nalB基因突变使M exAB- OPrM外排系统过度表达致病菌对喹诺酮类、-内酰胺类耐药。?质粒对耐药性产生有诱导作用。%多种耐药机制共同作用。

  方治平等< 24>认为,能量依赖的主动泵出可能是大肠杆菌对其耐药的机制之一,蓄积量减少导致的耐药在亲水性氟喹诺酮类药物中更为重要。雷连成等< 25>的研究表明,大肠杆菌CE01含有与喹诺酮类药物抗药性有关的质粒,这一质粒消除后,CE01菌株耐药性显著下降,对OFL的M IC由大于50 g /mL变为大于20 g /mL.

  抗生素后效应(post- antib iotic effec,t PAE)系上世纪中期,parker和Eagle最早发现PAE现象,70年代M cDonaald和Craig提出PAE概念后才引起重视。喹诺酮类药物PAE代表药物与DNA螺旋酶解离或新的DNA螺旋酶合成所需的时间,革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌对喹诺酮类药均有明显的PAE,如大肠埃希氏菌、粪肠球菌、铜绿假单孢菌、金色葡萄球菌对氧氟沙星的PAE分别为1. 1 1. 3 h、0. 6 1. 5 h、0. 6 3. 5 h、0. 6 3. 7 h,用AUC 24h /M IC比值与PAE作为预测喹诺酮类药物抗菌作用的药效学参数是比较适用和合理的。

  喹诺酮类药物PAE有以下特点!同一药物对不同细菌种类有不同的PAE,如环丙沙星(3 g /mL)对粪链球菌无PAE,对金葡菌、大肠杆菌的PAE分别为119 h、411 h.?不同药物对同一细菌有不同的PAE,如1倍M IC时,氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星对金葡菌、大肠杆菌的PAE为1 2 h.# PAE与杀菌活性有密切关系。?喹诺酮类药物与PAE的关系呈浓度依赖性,在一定范围内PAE与浓度呈线性关系,随浓度增加PAE增大。

  %药物与细菌接触时间延长,其PAE延长。

  5联合用药及毒理学研究氧氟沙星与其他抗生素、解热镇痛药、抗病毒药、免疫调节剂联合应用或研制成复方制剂被广泛应用。根据市场调查,部分省市已批准较多的复方氧氟沙星制剂,如氧氟沙星双氯芬酸钠注射液、氧氟沙星盐酸左旋咪唑片等,扩大抗菌谱,用于综合防治,尤其对其他抗生素疗效相对较差的链球菌、肺炎球菌属、支原体、厌氧菌属等有良好作用。常见的配伍用药有:!与黄芪多糖、板蓝根或千里光等抗病毒药配合,用于细菌、病毒性综合感染;?与安乃近或双氯芬酸钠、酮洛酚等解热镇痛药配伍,用于细菌性热症;#与鱼腥草、柴胡等中药配伍,用于暑热症;?与甲硝唑配伍,用于重症性厌氧菌感染;%与盐酸强力霉素、磺胺类药联合,用于血液原虫病;&与痢菌净、黄连素配伍,用于肠道性疾患。

  氧氟沙星不宜与咖啡因、氨茶碱、-内酰胺类抗生素等药和金属离子镁、铝配伍,因会增大其副作用,降低疗效。

  氧氟沙星同其他氟喹诺酮类药物一样,超剂量或长期反复使用有众多不良反应,毒性作用增强。

  经崔建等< 28>试验,小白鼠静脉注射氧氟沙星其LD 50 = 239. 44 mg/kg;腹腔注射氧氟沙星其LD 50 = 1460. 80 mg /kg.而李巧荣用氧氟沙星对小白鼠进行静脉注射,LD 50 = 272. 32(254 290. 23)mg /kg;腹腔注射,LD 50 = 810. 03(776. 59 843. 46)mg/kg < 29>.氧氟沙星的慢性毒性主要表现在以下几个方面:!消化系统主要出现食欲下降或废绝、饮欲增加、腹泻、结肠炎或消化道出血。?生殖毒性:沈红等< 30>认为:氧氟沙星对昆明系雌鼠不具有明显的致变性和致畸性,雄鼠接触高剂量氧氟沙星对着床前胚胎发育有显著影响,接触中低剂量氧氟沙星对胚胎发育没有影响。但随着氧氟沙星剂量的增加,胚胎发育率逐渐下降,胚胎发育受到一定程度的影响,提示雄鼠接触氧氟沙星对精子发育可能有影响。#光毒性:氟喹诺酮类药物8-位被卤素取代,因而光毒性增加,影响光毒性强弱的顺序是:C- F?C- Cl> N > C- H > C- CF3> C- OR.

  氧氟沙星8-位被氟取代,虽然吸收较好,但增强了光毒。

  6残留及其残留检测方法的研究氧氟沙星在生物组织内的检测,具有量少、组织多样、成分复杂,操作方法及仪器精度要求较高等困难,检测样本通常为血样、尿样,还有唾液、胆汁、粪便、组织、脑脊液、房水等多种样本。氧氟沙星及其他喹诺酮类药物在组织中残留物主要是以原形药物存在,肝、肾组织中残留物浓度最高,其次是肌肉和有脂肪附着的皮肤组织,脂肪和血浆中最低等研究表明,氧氟沙星在鲤鱼体内肝、胰脏中的残留大于皮肤和肌肉组织,前肠灌注给药(20 mg /kg体重)9 d后,肝、胰脏、肌肉和皮肤中残留药物浓度分别为41、35和33 g/kg,而诺氟沙星(10 mg /kg体重)肌注停药3 5 d,肝组织中残留浓度为50 100 g/kg.

  氧氟沙星及其他喹诺酮类药物组织残留的检测方法通常有:高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱一质谱法(LC - M S)、免疫分析法、微生物法等。

  HPLC是应用最多的检测方法,具有灵敏、准确、分离能力强等特点,但处理过程较复杂。操继跃等检测鲤鱼体内氧氟沙星残留,邱银生检测肉鸡组织和丁焕中检测血浆中盐酸沙拉沙星残留均用HPLC法,获得成功。LC- M S检测灵敏度高,能方便检测组织残留组分,几乎所有的氟喹诺酮类药物均建立了LC- M S检测法,是目前检测食品中喹诺酮类残留的最佳方法之一。但所需仪器要求高,多用于残留确证。微生物法灵敏度不高,适用于快速筛选,进行确证前的初检。

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